Jednakże zdecydowana większość leków nie jest w stanie spontanicznie wypełnić matrycy tabletkarki ze względu na znaczną (ponad 70%) zawartość drobnych frakcji i nieregularności na powierzchni cząstek, powodując silne tarcie międzycząsteczkowe. W takich przypadkach dodawane są środki pomocnicze, które poprawiają właściwości przepływu i należą do klasy środków poślizgowych. W ten sposób przygotowuje się tabletki witamin, alkaloidów, kwasu acetylosalicylowego, fenobarbitalu, kwasu askorbinowego, wodorowęglanu sodu, streptocydu i fenacetyny. Wymienione cechy są bardzo ważne dla kontroli substancji stosowanych w technologii bezpośredniego prasowania, zwłaszcza w dużych ilościach, ponieważ jakość tabletek w tym przypadku będzie bezpośrednio zależeć od parametrów technologicznych masy tabletkowej, jej kruchości, prasowalności i zagęszczalności. Doświadczalnie ustalono, że im niższe stężenie w masie tabletkowej składnika, tym drobniejsze powinny być jego cząstki. Można uzyskać jednorodną masę tabletkową składającą się ze składników o bardzo różnych rozmiarach cząstek. Wiadomo, że układ składający się z dwóch drobnych proszków tworzy bardziej jednorodne i stabilne mieszanki niż układ, w którym cząstki jednego składnika są większe od drugiego. Aby uzyskać optymalny skład mieszanki leków wieloskładnikowych, pożądane jest przestrzeganie następujących warunków: rozmiary cząstek poszczególnych składników powinny odpowiadać ich stężeniu, gęstość substancji poszczególnych składników powinna być dobrana blisko siebie, kształt cząstek powinien być zbliżony do kulistego. Jeśli substancja lecznicza nadaje się do procesu bezpośredniego prasowania, tabletkuje się ją przy użyciu zwykłych substancji pomocniczych. Jeśli substancja lecznicza nie nadaje się do bezpośredniego prasowania przy użyciu konwencjonalnych substancji pomocniczych, stosuje się substancje pomocnicze o wystarczającym działaniu wiążącym na cząstki lub stosuje się granulki substancji leczniczej ze spoiwem odpowiednim do bezpośredniego prasowania. Obecnie tabletkowanie bez granulacji (bezpośrednie prasowanie) odbywa się następującymi metodami: z dodatkiem substancji pomocniczych, które poprawiają właściwości technologiczne materiału; poprzez wymuszone podawanie materiału tabletkowego z leja zasypowego tabletkarki do matrycy; wstępnie sterowana krystalizacja sprasowanej substancji.

Wstępna krystalizacja kierunkowa jest jedną z najbardziej złożonych metod uzyskiwania substancji leczniczych nadających się do prasowania, która polega na uzyskaniu substancji tabletkowanej w postaci kryształów o określonej objętości, ściśliwości i wilgotności poprzez wybór określonych warunków krystalizacji. Rezultatem jest krystaliczna substancja lecznicza o kryształach w kształcie izodiametrycznym, swobodnie wylewająca się z lejka, a zatem łatwa do dozowania objętościowego, co jest warunkiem wstępnym do bezpośredniego prasowania. Ta metoda jest stosowana do wytwarzania tabletek kwasu acetylosalicylowego i askorbinowego. Aby zwiększyć prasowalność leku podczas bezpośredniego prasowania, do kompozycji sproszkowanej mieszaniny dodaje się suche spoiwa-najczęściej celulozę mikrokrystaliczną (MCC) lub tlenek polietylenu (PEO). Ze względu na zdolność wchłaniania wody i nawilżania poszczególnych warstw tabletek MCC korzystnie wpływa na proces uwalniania leku. Za pomocą MCC można wytwarzać mocne, ale nie zawsze dobrze rozkładające się tabletki. Zaleca się dodanie ulipry-amylopektyny wraz z MCC w celu poprawy rozpadu tabletek. Kopowidon (kopolimer winylopirolidonu) ma mały rozmiar cząstek, co zapewnia zwiększoną plastyczność i doskonałą zdolność wiązania na sucho. Analiza przedstawionych spoiw wskazuje, że Collidon VA 64 fine ma jedną z najlepszych właściwości wiążących w otrzymywaniu tabletek przez bezpośrednie Prasowanie. W przypadku bezpośredniego prasowania zaleca się stosowanie zmodyfikowanych skrobi jako spoiw, które wchodzą w interakcje chemiczne z substancjami leczniczymi, znacząco wpływając na ich uwalnianie i aktywność biologiczną. Często stosuje się cukier mleczny jako środek zwiększający objętość proszków, a także granulowany siarczan wapnia, który ma dobrą objętość i zapewnia uzyskanie tabletek o wystarczającej wytrzymałości mechanicznej. Stosuje się również cyklodekstrynę, która zwiększa wytrzymałość mechaniczną tabletek i ich rozkładalność.
W przypadku bezpośredniego prasowania zaleca się stosowanie maltozy jako substancji zapewniającej równomierne wypełnienie i niewielką higroskopijność. Stosuje się również mieszaninę laktozy i usieciowanego poliwinylopirolidonu. Bezwodna laktoza nadaje się do bezpośredniego prasowania i ma dobrą kruchość. Nie traci swoich właściwości niezbędnych do przygotowania tabletek, nawet po zmieleniu na drobny proszek, chociaż zmniejsza się jego płynność. Laktoza suszona rozpyłowo składa się z mikrokryształów – cząstek o amorficznej i szklistej strukturze.