Sin embargo, la gran mayoría de los fármacos no pueden llenar espontáneamente la matriz de la máquina de comprimidos debido a un contenido significativo (más del 70%) de fracciones finas e irregularidades en la superficie de las partículas, lo que provoca una fuerte fricción entre partículas. En estos casos, se añaden agentes auxiliares que mejoran las propiedades de fluidez y pertenecen a la clase de agentes deslizantes. De esta manera se preparan tabletas de vitaminas, alcaloides, ácido acetilsalicílico, fenobarbital, ácido ascórbico, hidrocarbonato de sodio, estreptocida y fenacetina. Las características mencionadas son muy importantes para el control de sustancias utilizadas en la tecnología de prensado directo, especialmente g grandes cantidades, porque la calidad de las tabletas en este caso dependerá directamente de los parámetros tecnológicos de la masa de la tableta, su friabilidad, prensabilidad y compactabilidad. Se establece experimentalmente que cuanto menor es la concentración en la masa del comprimido de un componente, más finas deben ser sus partículas. Se puede obtener una masa homogénea de comprimidos que consta de componentes con tamaños de partícula muy diferentes. Se sabe que un sistema que consiste en dos polvos finos forma mezclas más homogéneas y estables que un sistema en el que las partículas de un componente son más grandes que las del otro. Para obtener la composición óptima de la mezcla de fármacos multicomponente, es deseable observar las siguientes condiciones: los tamaños de partícula de los componentes individuales deben corresponder a su concentración, la densidad de las sustancias de los componentes individuales es deseable seleccionarlas cercanas entre sí, la forma de las partículas debe ser cercana a esférica. Si la sustancia medicinal es adecuada para el proceso de prensado directo, se comprime utilizando los excipientes habituales. Si la sustancia farmacológica no es adecuada para el prensado directo cuando se usan excipientes convencionales, se usan excipientes con suficiente efecto aglutinante sobre las partículas, o se usan gránulos de la sustancia farmacológica con un aglutinante adecuado para el prensado directo. Actualmente, la compresión sin granulación (prensado directo) se realiza mediante los siguientes métodos: con la adición de excipientes que mejoran las propiedades tecnológicas del material; mediante alimentación forzada del material de compresión desde la tolva de alimentación de la máquina de compresión a la matriz; cristalización predirigida de la sustancia prensada.

La cristalización predirigida es uno de los métodos más complejos para obtener sustancias farmacológicas adecuadas para el prensado, que consiste en lograr la sustancia comprimible en cristales de un volumen, prensabilidad y humedad dados seleccionando ciertas condiciones de cristalización. El resultado es una sustancia farmacológica cristalina con cristales de forma isodiamétrica, que se vierte libremente fuera del embudo y, por lo tanto, se somete fácilmente a una dosificación volumétrica, que es un requisito previo para el prensado directo. Este método se usa para obtener tabletas de ácido acetilsalicílico y ascórbico. Para aumentar la compresibilidad del fármaco al prensado directo en la composición de la mezcla en polvo, agregue aglutinantes secos, con mayor frecuencia celulosa microcristalina (MCC) u óxido de polietileno (PEO). Debido a su capacidad para absorber agua e hidratar capas individuales de tabletas, el MCC tiene un efecto favorable en el proceso de liberación del fármaco. Con MCC, se pueden fabricar comprimidos fuertes pero no siempre bien desintegrables. Se recomienda agregar ulipra-amilopectina junto con MCC para mejorar la desintegración de los comprimidos. La copovidona (copolímero de vinilpirrolidona) tiene un tamaño de partícula pequeño, lo que da como resultado una plasticidad mejorada y una excelente capacidad de unión en seco. El análisis de los aglutinantes presentados muestra que Collidon VA 64 fine tiene uno de los mejores efectos aglutinantes cuando los comprimidos se obtienen mediante prensado directo. En el prensado directo, se recomienda utilizar almidones modificados como aglutinantes, que entran en interacción química con sustancias farmacológicas, afectando significativamente su liberación y actividad biológica. A menudo se usa azúcar de leche como un medio para mejorar la voluminosidad de los polvos, así como sulfato de calcio granulado, que tiene buena voluminosidad y proporciona la recepción de tabletas con suficiente resistencia mecánica. También se usa ciclodextrina, que aumenta la resistencia mecánica de las tabletas y su desintegración.
En el prensado directo, se recomienda la maltosa como sustancia que proporciona una velocidad de llenado uniforme y tiene una higroscopicidad insignificante. También se usa una mezcla de lactosa y polivinilpirrolidona reticulada. La lactosa anhidra es capaz de prensado directo y tiene buena friabilidad. No pierde sus propiedades de formación de comprimidos incluso cuando se muele hasta obtener un polvo fino, aunque se reduce su fluidez. La lactosa secada por pulverización consiste en microcristales, partículas de estructura amorfa y vítrea.