No entanto, a grande maioria dos medicamentos não é capaz de preencher espontaneamente a matriz da máquina de comprimidos devido a um teor significativo (mais de 70%) de fracções finas e irregularidades na superfície das partículas, causando forte atrito entre partículas. Nestes casos, são adicionados agentes auxiliares que melhoram as propriedades de escoamento e pertencem à classe dos agentes deslizantes. São preparados desta forma comprimidos de vitaminas, alcalóides, ácido acetilsalicílico, fenobarbital, ácido ascórbico, hidrocarbonato de sódio, estreptocida e fenacetina. As características mencionadas são muito importantes para o controlo das substâncias utilizadas na tecnologia de prensagem directa, especialmente em grandes quantidades, porque a qualidade dos comprimidos neste caso dependerá directamente dos parâmetros tecnológicos da massa do comprimido, da sua friabilidade, capacidade de prensagem e compactabilidade. Está estabelecido experimentalmente que quanto menor a concentração na massa de comprimidos de um componente, mais finas devem ser as suas partículas. o pode obter uma massa homogénea de comprimidos constituída por componentes com dimensões de partículas nitidamente diferentes. Sabe-se que um sistema constituído por dois pós finos forma misturas mais homogéneas e estáveis do que um sistema em que as partículas de um componente são maiores do que o outro. Para obter a composição óptima da mistura de drogas multicomponentes, é desejável observar as seguintes condições: os tamanhos de partículas de componentes individuais devem corresponder à sua concentração, a densidade de substâncias de componentes individuais é desejável para selecionar próximos uns dos outros, a forma das partículas deve ser próxima de esférica. Se a substância medicinal for adequada para o processo de prensagem directa, é tabelada utilizando os excipientes habituais. Se a substância medicamentosa não for adequada para prensagem direta quando se utilizam excipientes convencionais, são utilizados excipientes com efeito de ligação suficiente sobre as partículas ou são utilizados grânulos da substância medicamentosa com um aglutinante adequado para prensagem direta. Atualmente, o comprimido sem granulação (prensagem direta) é realizado pelos seguintes métodos: com a adição de excipientes que melhoram as propriedades tecnológicas do material; por alimentação forçada do material de compressão da tremonha de alimentação da máquina de compressão para a matriz; cristalização pré-dirigida da substância prensada.

A cristalização pré-dirigida é um dos métodos mais complexos de obtenção de substâncias medicamentosas adequadas para prensagem, que consiste em obter a substância tabletable em cristais de um determinado volume, capacidade de prensagem e umidade, selecionando certas condições de cristalização. O resultado é uma substância medicamentosa cristalina com cristais de forma isodiamétrica, vazando livremente do funil e, portanto, facilmente sujeita a dosagem volumétrica, o que é um pré-requisito para a prensagem direta. Este método é utilizado para obter comprimidos de ácido acetilsalicílico e ascórbico. Para aumentar a compressibilidade do fármaco na prensagem directa na composição da mistura em pó adicionar ligantes secos – na maioria das vezes celulose microcristalina (MCC) ou óxido de polietileno (PEO). Devido à sua capacidade de absorver água e hidratar camadas individuais de comprimidos, o MCC tem um efeito favorável no processo de libertação do fármaco. Com o MCC, podem ser fabricados comprimidos fortes, mas nem sempre bem desintegrantes. Recomenda-se a adição de ulipra-amilopectina juntamente com MCC para melhorar a desintegração do comprimido. A copovidona (copolímero de vinilpirrolidona) tem uma pequena dimensão de partícula, o que resulta numa plasticidade melhorada e numa excelente capacidade de ligação a seco. A análise dos aglutinantes apresentados mostra que Collidon VA 64 fine tem um dos melhores efeitos de ligação quando os comprimidos são obtidos por prensagem directa. Na prensagem direta, recomenda-se a utilização de amidos modificados como aglutinantes, que entram em interação química com substâncias medicamentosas, afetando significativamente sua liberação e atividade biológica. Muitas vezes usado açúcar do leite como um meio de melhorar o volume dos pós, bem como sulfato de cálcio granulado, que tem bom volume e fornece o recebimento de comprimidos com resistência mecânica suficiente. A ciclodextrina também é utilizada, o que aumenta a resistência mecânica dos comprimidos e a sua desintegração.
Na prensagem direta, a maltose é recomendada como uma substância que fornece uma taxa de enchimento uniforme e tem higroscopicidade negligenciável. Também é utilizada uma mistura de lactose e polivinilpirrolidona reticulada. A lactose anidra é capaz de prensagem direta e tem boa friabilidade. Não perde suas propriedades de tabletability mesmo quando moído a um pó fino, embora seu flowability seja reduzido. A lactose seca por pulverização consiste em microcristais – partículas de estrutura amorfa e vítrea.